
La chiesa venne costruita attorno al 1254 da frate Lanfranco Settala, nel luogo in cui già esisteva una chiesa dedicata al Santo, in segno di riconoscenza verso i Veneziani che avevano aiutato i milanesi a ricostruire la città dopo le distruzioni del Barbarossa. L'interno, a croce latina, presenta nove cappelle gentilizie, aggiunte sul fianco destro fra Quattrocento e Ottocento, che custodiscono opere del XVI-XVII sec. tra cui dipinti di Paolo Lomazzo. Spiccano alle pareti del transetto destro il sarcofago del beato Lanfranco Settala e un affresco di maestro lombardo coevo con la Crocifissione. Nella navata destra, ultima cappella vicino alla piccola sagrestia è stato completato il resturo del bellissimo Presepio del Londonio, unico nel suo genere nella città di Milano. Dal fianco esterno della chiesa si vedono il transetto romanico e il campanile del XIII sec. Tra i suoi fedeli ebbe i giovanissimi Martin Lutero, Wolfgang Amadeus Mozart e Catalani, oltre a Giuseppe Parini. Sulle sue pareti vi sono affreschi preziosi, uno dei quali, attribuito alla scuola leonardesca (raffigurante una Madonna con in braccio il Bambino, nell'atto di benedire S. Giovannino), scoperto solo recentemente. Nel periodo in cui Mozart vi soggiornò era un convento dei Padri Agostiniani. Una targa ricorda l'ospitalità data al quattordicenne genio austriaco.

Angelo Inganni - Il naviglio dal ponte San Marco nel 1837 - Olio su tela -

La facciata dopo aver subìto diverse trasformazioni conserva dell'antica il portale ogivale, tre statuette di santi attribuite al cosiddetto Maestro di Viboldone.
All'interno, la chiesa colpisce per le sue dimensioni (96 metri di lunghezza) che la fanno sembrare interminabile; è a croce latina con tre navate divise da pilastri e presenta fisionomia barocca; il transetto di destra, è un sacrario del Medioevo milanese.
Nella navata destra detta delle cappelle, troviamo la prima cappella della famiglia Foppa (tardo 400), decorata dal Lomazzo con ''Storie dei santi Pietro e Paolo''; la seconda dedicata alla Madonna della Cintura; la terza dedicata a S.Marco con all'altare pala del santo del Legnanino; la quarta dedicata a S. Giuseppe di architettura cinquecentesca con alle pareti le tele di Antonio Busca e Agostino Santagostino; la quinta, della famiglia Cusani, dedicata al Crocefisso, presenta affreschi di Antonio Campi, la sesta cappella, presenta sulla parete in alto Il presepe con S.Gerolamo, grande tela del Legnanino.
Tra le opere d'arte di rilievo, all'interno, affreschi ‘Caduta di Simon Mago', una pala del pittore Giovan Paolo Lomazzo ‘Madonna col Bambino e Santi', una ‘Nativita' e un ‘San Marco' del Legnanino, una ‘Trasfigurazione' del Procaccini, il ‘Battesimo di Sant'Agostino' del Cerano e sculture attribuite a Giovanni di Balduccio e/o a Bonino da Campione relative al sarcofago che custodisce il corpo di Lanfranco Settala, padre generale degli Agostiniani e fondatore della basilica.
Il sito http://commons.wikimedia.org/wiki/San_Marco_in_Milan contiene numerose immagini dell'interno della Chiesa di San Marco, della sua Sacrestia e del suo Museo.

Da menzionare, tra i rifacimenti e le aggiunte ottocentesche, la facciata terminata nel 1871 da Carlo Maciachini e il mosaico della lunetta ‘Madonna e Santi' di Angelo Inganni del 1840. Originale e di scuola campionese il portale ogivale in pietra con un ‘Cristo tra i simboli degli evangelisti e due santi' oltre a tre statuette di santi attribuite al Maestro di Viboldone.
San Marco e la musica
La Chiesa di San Marco in Milano ha una eccezionale e lunghissima tradizione musicale: il grande organo ha ancora parti originali del primario Antegnati (XVI sec.); importanti musicisti si sono avvicendati nella direzione della Cappella;Ancora oggi le più importanti produzioni di musica sacra e i più famosi musicisti passano da San Marco (Teatro alla Scala, Serate Musicali, Gardiner, Bruggen etc.)
Questa tradizione viene conservata ancora oggi nella produzione della musica liturgica.
La presenza di tre cori, quattro organisti, un’orchestra, numerosi cori ospiti garantisce una costante produzione musicale, che viene gestita dall’Associazione.